09
2023-02
Citation
引文
上尿路尿路上皮癌（Upper Tract Urothelial Carcinoma，UTUC）是發(fā)生于腎盂和輸尿管的尿路上皮癌。與下尿路（如膀胱）尿路上皮癌相比，UTUC預(yù)后更差、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率更高。對(duì)于進(jìn)展期UTUC患者，根治術(shù)后輔助化療是其標(biāo)準(zhǔn)治療手段，然而腫瘤異質(zhì)性的存在使不同患者對(duì)化療藥物的敏感程度不同。個(gè)體化精準(zhǔn)治療是改善腫瘤患者預(yù)后的理想治療手段，但針對(duì)UTUC的個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療缺乏合適的臨床前藥物效果評(píng)價(jià)模型。
研究目的
研究結(jié)果
01
建立臨床腫瘤組織來(lái)源的
UTUC類器官培養(yǎng)體系
目前，常見(jiàn)類型腫瘤的類器官培養(yǎng)體系已經(jīng)建立，然而針對(duì)UTUC的類器官培養(yǎng)體系尚無(wú)報(bào)道。研究基于根治性腎輸尿管切除術(shù)切除的組織樣本，對(duì)維持類器官生長(zhǎng)所通用的生長(zhǎng)因子及信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑進(jìn)行測(cè)試。結(jié)果表明，R-spondin1、noggin、SB202190等常用的類器官培養(yǎng)基添加劑對(duì)UTUC類器官是非必需的；且EGF會(huì)顯著降低UTUC類器官培養(yǎng)的成功率，而EGF對(duì)于正常組織來(lái)源的類器官是必需的。通過(guò)對(duì)培養(yǎng)體系的優(yōu)化，不僅提升了UTUC類器官的培養(yǎng)效率，同時(shí)解決了癌旁正常組織來(lái)源的類器官的污染問(wèn)題。
圖1 UTUC類器官培養(yǎng)體系的建立
02
UTUC類器官維持其來(lái)源腫瘤組織的特征
為了驗(yàn)證培養(yǎng)的UTUC類器官可以精確維持其來(lái)源腫瘤組織的特征，研究對(duì)培養(yǎng)的UTUC類器官和其對(duì)應(yīng)來(lái)源的腫瘤組織進(jìn)行HE染色、免疫熒光染色、外顯子組測(cè)序及轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，并將結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。研究結(jié)果表明，建立的UTUC類器官能夠保持其原始腫瘤組織的病理形態(tài)結(jié)構(gòu)、基因突變特征及基因表達(dá)譜特征。
圖2 患者來(lái)源的UTUC類器官保存親代腫瘤的組織病理學(xué)特征
03
基于UTUC類器官的抗腫瘤藥物的篩選
團(tuán)隊(duì)在成功建立了UTUC類器官模型后，利用模型驗(yàn)證了抗腫瘤藥物的有效性，以期篩選出治療效果更優(yōu)的藥物，從而指導(dǎo)臨床治療。研究結(jié)果表明，不同UTUC患者來(lái)源的腫瘤類器官對(duì)于抗腫瘤藥物的敏感性存在巨大差異，且藥物篩選結(jié)果具有穩(wěn)定性及可重復(fù)性，例如FGFR3是UTUC中常見(jiàn)的突變基因，基于UTUC類器官的藥物篩選結(jié)果表明，含有FGFR3激活突變的腫瘤類器官對(duì)Trametinib的敏感性顯著高于FGFR3野生型的腫瘤類器官。
圖3 基于UTUC類器官的抗腫瘤藥物的篩選
04
基于UTUC類器官模型探究
吉西他濱耐藥機(jī)制及潛在治療策略
基于腫瘤類器官的抗腫瘤藥物處理及scRNA-seq結(jié)果表明，UTUC類器官經(jīng)過(guò)吉西他濱處理后產(chǎn)生了耐藥性，c-Met在吉西他濱處理后的耐藥細(xì)胞中表達(dá)上升，而吉西他濱聯(lián)合c-Met抑制劑卡博替尼可以有效逆轉(zhuǎn)吉西他濱耐藥從而殺傷腫瘤細(xì)胞。
圖4 基于UTUC類器官探究吉西他濱耐藥潛在的治療策略
研究結(jié)論
熱評(píng):
類器官作為一種革命性疾病模型，在干細(xì)胞與發(fā)育、再生醫(yī)學(xué)、疾病研究、藥物開(kāi)發(fā)和精準(zhǔn)醫(yī)療等多個(gè)領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用前景。腫瘤類器官是主要的應(yīng)用分支，通過(guò)患者腫瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)出的，與患者腫瘤高度一致的“微腫瘤”，從病理、細(xì)胞到基因，重現(xiàn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展和治療反應(yīng)，是理想的“患者替身”。利用類器官藥篩作為“試藥替身”能夠有效識(shí)別患者的藥物敏感性情況，避免無(wú)效用藥，讓臨床患者少走彎路、少受痛苦，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療。
精科亮點(diǎn)
精科醫(yī)學(xué)作為國(guó)內(nèi)類器官技術(shù)轉(zhuǎn)化先行者，我們?cè)陬惼鞴倥囵B(yǎng)上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，涵蓋了乳腺癌、肺癌、胃腸癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、腎癌、甲狀腺癌、卵巢癌、宮頸癌、骨肉瘤以及腦腫瘤等多種實(shí)體腫瘤。其中基于活檢組織的微量建模培養(yǎng)成功率極高，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)穿刺標(biāo)本的“一樣兩檢”（類器官藥敏＋NGS）。精科擁有自主研發(fā)的類器官培養(yǎng)技術(shù)和試劑盒，能夠有效地延長(zhǎng)樣本保護(hù)期，擴(kuò)大地域覆蓋面。此外我們還和多家醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)開(kāi)展科研與臨床合作。目前我們已經(jīng)在類器官建模方法、類器官鑒定、藥物敏感性檢測(cè)方法、類器官共培養(yǎng)等多個(gè)重要技術(shù)上實(shí)現(xiàn)突破，并已建立相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。
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